Porque é que o cérebro adulto continua a criar neurónios novos?

A resposta curta é que, pelo menos numa região do cérebro, o hipocampo, a maioria dos dados indica que continuam a formar-se neurónios na idade adulta, embora quantos e com que importância continue a ser uma das discussões em aberto da neurociência.

Para perceber porque é que a pergunta tem tanto peso, é preciso começar por quem a fechou durante meio século: Santiago Ramón y Cajal.

O dogma de Cajal

Cajal, Prémio Nobel em 1906, dedicou anos a estudar o que acontece quando se lesiona um nervo ou uma via do sistema nervoso central. Reuniu esses trabalhos em Estudios sobre la degeneración y regeneración del sistema nervioso (Madrid, 1913-1914), e a sua conclusão foi taxativa: nos centros nervosos do adulto, as vias são algo fixo, acabado e imutável.

Na tradução inglesa de 1928, a frase tornou-se célebre: «everything may die, nothing may be regenerated», tudo pode morrer e nada pode regenerar-se. Cajal acrescentava que caberia à ciência do futuro mudar, se possível, esse duro decreto.

Esse princípio tornou-se o dogma da não regeneração, e durante décadas a neurociência assumiu que o cérebro adulto só podia perder neurónios.

Há uma nuance importante: Cajal não via o cérebro como algo inerte. Na sua conferência Croonian perante a Royal Society (1894), já o tinha comparado a um jardim de árvores que:

«em resposta a um cultivo inteligente, podem aumentar o número de ramos, estender raízes por uma superfície maior e produzir flores e frutos mais variados e requintados.»

Mas referia-se a novas ligações entre neurónios já existentes, a base daquilo a que hoje chamamos plasticidade neuronal, e não a neurónios novos. Plasticidade, sim; neurogénese, não.

As primeiras fendas: Altman e os ratos

Em 1965, Joseph Altman e Gopal Das publicaram no Journal of Comparative Neurology provas de que no hipocampo de ratos, depois do nascimento, continuavam a aparecer células novas que se transformavam em neurónios. Usaram timidina radioativa, um marcador que se incorpora no ADN das células que se estão a dividir.

A descoberta chocava com o dogma e demorou décadas a ser aceite. O que acabou por mudar a situação foi a demonstração em humanos.

Eriksson, 1998: a primeira prova em humanos

Confirmar a neurogénese em pessoas é muito mais difícil do que em animais: identificar um neurónio recém-formado exige marcar as células no momento em que se dividem, algo que não se pode fazer num cérebro humano saudável apenas para investigar.

Em novembro de 1998, Peter Eriksson, Fred Gage e a sua equipa encontraram uma via. Analisaram o tecido cerebral, após a morte, de doentes oncológicos que tinham recebido em vida um marcador de células em divisão (a bromodesoxiuridina, BrdU) como parte do seu acompanhamento. No giro dentado do hipocampo apareceram células marcadas que se tinham transformado em neurónios: tinham-se formado na idade adulta.

Quantos neurónios: o método do carbono 14

Kirsty Spalding, Jonas Frisén e a sua equipa (2013) procuraram outra forma de medir. Os ensaios nucleares atmosféricos dos anos cinquenta e sessenta fizeram disparar a quantidade de carbono 14 no ar, e esse carbono ficou registado no ADN das células que se formavam em cada momento. Medindo o carbono 14 dos neurónios do hipocampo de pessoas falecidas, é possível estimar quando nasceu cada célula.

O resultado: cerca de um terço dos neurónios do giro dentado renova-se ao longo da vida, com uns 700 neurónios novos por dia em cada hipocampo no adulto e uma descida moderada com a idade.

Onde nascem os neurónios novos

A neurogénese hipocampal ocorre no giro dentado. Aí existem células precursoras ou estaminais que se dividem e dão origem a células que migram uma curta distância, se diferenciam em neurónios e estabelecem ligações com os já existentes.

Em roedores, boa parte desses neurónios não sobrevive além das primeiras semanas; os que sobrevivem integram-se nos circuitos. O facto de ser o hipocampo, uma região-chave para a memória, a conservar esta capacidade abriu uma linha de investigação que continua ativa.

O debate de 2018

Em março de 2018, Shawn Sorrells, Arturo Álvarez-Buylla e a sua equipa publicaram na Nature um estudo com amostras de cérebros de crianças e adultos: a formação de neurónios caía bruscamente na infância e não a detetaram em adultos.

Um mês depois, Maura Boldrini e a sua equipa publicaram na Cell Stem Cell o resultado contrário: em 28 pessoas entre os 14 e os 79 anos, falecidas de forma súbita, encontraram milhares de neurónios imaturos no hipocampo, em quantidades parecidas em jovens e idosos.

Em 2019, o grupo de María Llorens-Martín, no Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, em Madrid, analisou cérebros processados em condições muito controladas, com pouco tempo até à fixação do tecido. Encontraram milhares de neurónios imaturos no giro dentado de pessoas saudáveis até à nona década de vida, e uma queda acentuada em doentes com Alzheimer.

Um amplo grupo de especialistas, liderado por Gerd Kempermann (2018), resumiu o estado da questão: a maioria das provas sustenta que a neurogénese hipocampal existe no adulto humano, mas a sua magnitude e a sua função ainda não são claras, e os resultados dependem muito da forma como o tecido é obtido e processado.

O que ajuda e o que trava este processo

Quase tudo o que se sabe sobre o que favorece a neurogénese vem de animais de laboratório:

• A exploração de ambientes ricos em estímulos aumenta a formação de neurónios novos e a sua probabilidade de sobrevivência.
• O stress prolongado e a ausência de estímulos reduzem ambas as coisas.

É uma descoberta que se liga a porque é que o stress bloqueia a memória: em roedores, o stress crónico não só dificulta recuperar o que se aprendeu, como também trava a formação de neurónios no hipocampo.

Aprender e criar neurónios: um circuito de ida e volta

Elizabeth Gould e a sua equipa (1999) mostraram em ratos que a relação também funciona no sentido inverso: aprender tarefas que dependem do hipocampo aumentava a sobrevivência dos neurónios novos, enquanto aprender tarefas que não dependem dele não tinha esse efeito.

Nos ratos, portanto, adquirir informação nova parece retroalimentar o processo. Transpô-lo para humanos é mais difícil: não é possível medir a neurogénese numa pessoa viva, e nenhum estudo demonstrou que estudar mais produza mais neurónios. O prudente é ficar com a ideia geral, bem documentada, de que o cérebro adulto conserva capacidade de mudança.

O quanto te envolves de verdade com aquilo que aprendes, mais do que as horas que lhe dedicas, é precisamente o que mede o nosso teste sobre se aprendes de forma profunda ou superficial.

O que sabemos e o que não sabemos

• Sabemos que o cérebro adulto dos mamíferos forma neurónios novos no hipocampo, e a maioria dos estudos em humanos aponta no mesmo sentido.
• Sabemos que Cajal acertou ao descrever a plasticidade das ligações e se enganou ao dar por encerrada a formação de neurónios.
• Não sabemos com precisão quantos neurónios novos forma um adulto humano, quanto contribuem para a memória, nem se os fatores que a favorecem em ratos têm um efeito apreciável em pessoas.

Fontes

• Altman, J. e Das, G. D. (1965). Autoradiographic and histological evidence of postnatal hippocampal neurogenesis in rats. Journal of Comparative Neurology, 124(3), 319-335. https://doi.org/10.1002/cne.901240303
• Boldrini, M., Fulmore, C. A., Tartt, A. N., Simeon, L. R., Pavlova, I., Poposka, V. et al. (2018). Human hippocampal neurogenesis persists throughout aging. Cell Stem Cell, 22(4), 589-599. https://doi.org/10.1016/j.stem.2018.03.015
• Eriksson, P. S., Perfilieva, E., Björk-Eriksson, T., Alborn, A. M., Nordborg, C., Peterson, D. A. e Gage, F. H. (1998). Neurogenesis in the adult human hippocampus. Nature Medicine, 4(11), 1313-1317. https://doi.org/10.1038/3305
• Gould, E., Beylin, A., Tanapat, P., Reeves, A. e Shors, T. J. (1999). Learning enhances adult neurogenesis in the hippocampal formation. Nature Neuroscience, 2(3), 260-265.
• Kempermann, G., Gage, F. H., Aigner, L., Song, H., Curtis, M. A., Thuret, S. et al. (2018). Human adult neurogenesis: Evidence and remaining questions. Cell Stem Cell, 23(1), 25-30. https://doi.org/10.1016/j.stem.2018.04.004
• Moreno-Jiménez, E. P., Flor-García, M., Terreros-Roncal, J., Rábano, A., Cafini, F., Pallas-Bazarra, N., Ávila, J. e Llorens-Martín, M. (2019). Adult hippocampal neurogenesis is abundant in neurologically healthy subjects and drops sharply in patients with Alzheimer’s disease. Nature Medicine, 25(4), 554-560. https://doi.org/10.1038/s41591-019-0375-9
• Ramón y Cajal, S. (1894). The Croonian Lecture: La fine structure des centres nerveux. Proceedings of the Royal Society of London, 55.
• Ramón y Cajal, S. (1913-1914). Estudios sobre la degeneración y regeneración del sistema nervioso. Moya. Tradução inglesa: Degeneration and Regeneration of the Nervous System (R. M. May, trad.). Oxford University Press, 1928.
• Sorrells, S. F., Paredes, M. F., Cebrian-Silla, A., Sandoval, K., Qi, D., Kelley, K. W. et al. (2018). Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults. Nature, 555(7696), 377-381. https://doi.org/10.1038/nature25975
• Spalding, K. L., Bergmann, O., Alkass, K., Bernard, S., Salehpour, M., Huttner, H. B. et al. (2013). Dynamics of hippocampal neurogenesis in adult humans. Cell, 153(6), 1219-1227. https://doi.org/10.1016/j.cell.2013.05.002