¿Por qué el cerebro adulto sigue creando neuronas nuevas?

La respuesta corta es que, al menos en una región del cerebro, el hipocampo, la mayoría de los datos indican que sí se siguen formando neuronas en la edad adulta, aunque cuántas y con qué importancia sigue siendo una de las discusiones abiertas de la neurociencia.

Para entender por qué la pregunta tiene tanto peso hay que empezar por quien la cerró durante medio siglo: Santiago Ramón y Cajal.

El dogma de Cajal

Cajal, premio Nobel en 1906, dedicó años a estudiar qué ocurre cuando se daña un nervio o una vía del sistema nervioso central. Recogió esos trabajos en Estudios sobre la degeneración y regeneración del sistema nervioso (Madrid, 1913-1914), y su conclusión fue tajante: en los centros nerviosos del adulto, las vías son algo fijo, acabado e inmutable.

En la traducción inglesa de 1928 la frase se hizo célebre: «everything may die, nothing may be regenerated», todo puede morir y nada puede regenerarse. Cajal añadía que correspondía a la ciencia del futuro cambiar, si era posible, ese duro decreto.

Ese principio se convirtió en el dogma de la no regeneración, y durante décadas la neurociencia asumió que el cerebro adulto solo podía perder neuronas.

Hay un matiz importante: Cajal no veía el cerebro como algo inerte. En su conferencia Croonian ante la Royal Society (1894) ya lo había comparado con un jardín de árboles que:

«en respuesta al cultivo inteligente, pueden aumentar el número de ramas, extender raíces sobre mayor superficie y producir flores y frutos más variados y exquisitos.»

Pero se refería a nuevas conexiones entre neuronas ya existentes, la base de lo que hoy llamamos plasticidad neuronal, no a neuronas nuevas. Plasticidad sí; neurogénesis, no.

Las primeras grietas: Altman y las ratas

En 1965, Joseph Altman y Gopal Das publicaron en el Journal of Comparative Neurology pruebas de que en el hipocampo de ratas, después del nacimiento, seguían apareciendo células nuevas que se convertían en neuronas. Usaron timidina radiactiva, un marcador que se incorpora al ADN de las células que se están dividiendo.

El hallazgo chocaba con el dogma y tardó décadas en aceptarse. Lo que acabó de cambiar la situación fue la demostración en humanos.

Eriksson, 1998: la primera prueba en humanos

Confirmar la neurogénesis en personas es mucho más difícil que en animales: identificar una neurona recién formada exige marcar las células en el momento en que se dividen, algo que no puede hacerse en un cerebro humano sano solo para investigar.

En noviembre de 1998, Peter Eriksson, Fred Gage y su equipo encontraron una vía. Analizaron el tejido cerebral, tras su fallecimiento, de pacientes con cáncer que habían recibido en vida un marcador de células en división (la bromodesoxiuridina, BrdU) como parte de su seguimiento oncológico. En el giro dentado del hipocampo aparecieron células marcadas que se habían convertido en neuronas: se habían formado en la edad adulta.

Cuántas neuronas: el método del carbono 14

Kirsty Spalding, Jonas Frisén y su equipo (2013) buscaron otra forma de medir. Las pruebas nucleares atmosféricas de los años cincuenta y sesenta dispararon la cantidad de carbono 14 en el aire, y ese carbono quedó registrado en el ADN de las células que se formaban en cada momento. Midiendo el carbono 14 de las neuronas del hipocampo de personas fallecidas se puede estimar cuándo nació cada célula.

Su resultado: alrededor de un tercio de las neuronas del giro dentado se renueva a lo largo de la vida, con unas 700 neuronas nuevas al día en cada hipocampo en el adulto y un descenso moderado con la edad.

Dónde nacen las neuronas nuevas

La neurogénesis hipocampal ocurre en el giro dentado. Allí existen células precursoras o troncales que se dividen y dan lugar a células que migran una corta distancia, se diferencian en neuronas y establecen conexiones con las ya existentes.

En roedores, una buena parte de esas neuronas no sobrevive más allá de las primeras semanas; las que lo hacen se integran en los circuitos. Que sea el hipocampo, una región clave para la memoria, el que conserva esta capacidad abrió una línea de investigación que sigue activa.

El debate de 2018

En marzo de 2018, Shawn Sorrells, Arturo Álvarez-Buylla y su equipo publicaron en Nature un estudio con muestras de cerebros de niños y adultos: la formación de neuronas caía bruscamente en la infancia y no la detectaron en adultos.

Un mes después, Maura Boldrini y su equipo publicaron en Cell Stem Cell el resultado contrario: en 28 personas de entre 14 y 79 años, fallecidas de forma repentina, encontraron miles de neuronas inmaduras en el hipocampo, en cantidades parecidas en jóvenes y mayores.

En 2019, el grupo de María Llorens-Martín, en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa de Madrid, analizó cerebros procesados en condiciones muy controladas, con poco tiempo hasta la fijación del tejido. Encontraron miles de neuronas inmaduras en el giro dentado de personas sanas hasta la novena década de la vida, y una caída marcada en pacientes con alzhéimer.

Un grupo amplio de especialistas, encabezado por Gerd Kempermann (2018), resumió el estado de la cuestión: la mayoría de las pruebas apoyan que la neurogénesis hipocampal existe en el adulto humano, pero su magnitud y su función todavía no están claras, y los resultados dependen mucho de cómo se obtiene y se procesa el tejido.

Lo que ayuda y lo que frena este proceso

Casi todo lo que se sabe sobre qué favorece la neurogénesis procede de animales de laboratorio:

• La exploración de entornos ricos en estímulos aumenta la formación de neuronas nuevas y su probabilidad de supervivencia.
• El estrés sostenido y la ausencia de estímulos reducen ambas cosas.

Es un hallazgo que conecta con por qué el estrés bloquea la memoria: en roedores, el estrés crónico no solo dificulta recuperar lo aprendido, también frena la formación de neuronas en el hipocampo.

Aprender y crear neuronas: un circuito de ida y vuelta

Elizabeth Gould y su equipo (1999) mostraron en ratas que la relación funciona también en sentido inverso: aprender tareas que dependen del hipocampo aumentaba la supervivencia de las neuronas nuevas, mientras que aprender tareas que no dependen de él no tenía ese efecto.

En ratas, por tanto, adquirir información nueva parece retroalimentar el proceso. Trasladarlo a humanos es más difícil: no se puede medir la neurogénesis en una persona viva, y ningún estudio ha demostrado que estudiar más produzca más neuronas. Lo prudente es quedarse con la idea general, bien documentada, de que el cerebro adulto conserva capacidad de cambio.

Cuánto te involucras de verdad con lo que aprendes, más que las horas que le dedicas, es justo lo que mide nuestro test de enfoque de aprendizaje profundo o superficial.

Lo que sabemos y lo que no

• Sabemos que el cerebro adulto de los mamíferos forma neuronas nuevas en el hipocampo, y la mayoría de los estudios en humanos apuntan en la misma dirección.
• Sabemos que Cajal acertó al describir la plasticidad de las conexiones y se equivocó al dar por cerrada la formación de neuronas.
• No sabemos con precisión cuántas neuronas nuevas forma un adulto humano, cuánto contribuyen a la memoria ni si los factores que la favorecen en ratas tienen un efecto apreciable en personas.

Fuentes

• Altman, J. y Das, G. D. (1965). Autoradiographic and histological evidence of postnatal hippocampal neurogenesis in rats. Journal of Comparative Neurology, 124(3), 319-335. https://doi.org/10.1002/cne.901240303
• Boldrini, M., Fulmore, C. A., Tartt, A. N., Simeon, L. R., Pavlova, I., Poposka, V. et al. (2018). Human hippocampal neurogenesis persists throughout aging. Cell Stem Cell, 22(4), 589-599. https://doi.org/10.1016/j.stem.2018.03.015
• Eriksson, P. S., Perfilieva, E., Björk-Eriksson, T., Alborn, A. M., Nordborg, C., Peterson, D. A. y Gage, F. H. (1998). Neurogenesis in the adult human hippocampus. Nature Medicine, 4(11), 1313-1317. https://doi.org/10.1038/3305
• Gould, E., Beylin, A., Tanapat, P., Reeves, A. y Shors, T. J. (1999). Learning enhances adult neurogenesis in the hippocampal formation. Nature Neuroscience, 2(3), 260-265.
• Kempermann, G., Gage, F. H., Aigner, L., Song, H., Curtis, M. A., Thuret, S. et al. (2018). Human adult neurogenesis: Evidence and remaining questions. Cell Stem Cell, 23(1), 25-30. https://doi.org/10.1016/j.stem.2018.04.004
• Moreno-Jiménez, E. P., Flor-García, M., Terreros-Roncal, J., Rábano, A., Cafini, F., Pallas-Bazarra, N., Ávila, J. y Llorens-Martín, M. (2019). Adult hippocampal neurogenesis is abundant in neurologically healthy subjects and drops sharply in patients with Alzheimer’s disease. Nature Medicine, 25(4), 554-560. https://doi.org/10.1038/s41591-019-0375-9
• Ramón y Cajal, S. (1894). The Croonian Lecture: La fine structure des centres nerveux. Proceedings of the Royal Society of London, 55.
• Ramón y Cajal, S. (1913-1914). Estudios sobre la degeneración y regeneración del sistema nervioso. Moya. Traducción inglesa: Degeneration and Regeneration of the Nervous System (R. M. May, trad.). Oxford University Press, 1928.
• Sorrells, S. F., Paredes, M. F., Cebrian-Silla, A., Sandoval, K., Qi, D., Kelley, K. W. et al. (2018). Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults. Nature, 555(7696), 377-381. https://doi.org/10.1038/nature25975
• Spalding, K. L., Bergmann, O., Alkass, K., Bernard, S., Salehpour, M., Huttner, H. B. et al. (2013). Dynamics of hippocampal neurogenesis in adult humans. Cell, 153(6), 1219-1227. https://doi.org/10.1016/j.cell.2013.05.002